Péptido de droga

Los péptidos farmacológicos son una clase de compuestos compuestos por aminoácidos unidos por enlaces peptídicos, que normalmente constan de 2 a 50 aminoácidos, desarrollados para su uso como fármacos terapéuticos. Se encuentran entre los fármacos químicos tradicionales de molécula pequeña (peso molecular<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da), y son una categoría importante de medicamentos.
 

Características y ventajas principales:
1. Alta especificidad y potencia: los fármacos peptídicos pueden unirse selectivamente a objetivos (como receptores y enzimas) como ligandos naturales (como hormonas y citoquinas), por lo que generalmente tienen fuertes efectos terapéuticos y efectos secundarios relativamente pequeños.
2. Buena seguridad: los péptidos finalmente se metabolizan en aminoácidos en el cuerpo, generalmente sin toxicidad acumulada, y los metabolitos son inofensivos.
3. Diseños diversos: Al organizar y combinar secuencias de aminoácidos, se pueden diseñar péptidos con estructuras y funciones espaciales específicas para apuntar a objetivos "no farmacológicos" sobre los que es difícil actuar para las moléculas pequeñas tradicionales.
 

Principales desafíos:
1. Dificultad de administración oral: las enzimas del tracto gastrointestinal lo degradan fácilmente y es difícil de absorber a través de la pared intestinal.
2. Mala estabilidad plasmática: se hidroliza fácilmente mediante proteasas en la sangre, lo que da como resultado una vida media-corta.
3. Baja permeabilidad de la membrana: suele ser difícil penetrar la membrana celular, por lo que actúa principalmente sobre objetivos en la superficie celular (como GPCR, canales iónicos).
Para superar estos desafíos, el desarrollo de fármacos a menudo emplea estrategias como modificaciones químicas (como PEGilación, modificación de la cadena de ácidos grasos, ciclación, introducción de D-aminoácidos), nuevos sistemas de administración de fármacos (como inyecciones, inhaladores, parches transdérmicos) y desarrollo de fármacos acoplados a péptidos.
 

Principales categorías y ejemplos de péptidos farmacológicos.
Algunos péptidos de fármacos de peso pesado o representativos clasificados por campo terapéutico:
1. Campo de las enfermedades metabólicas
Uno de los campos más exitosos de los fármacos peptídicos.
·Agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1:
·Liraglutida,semaglutida, dulaglutida: son análogos de GLP-1 que activan los receptores de GLP-1 para promover la secreción de insulina, inhibir la secreción de glucagón, retrasar el vaciamiento gástrico y reducir el apetito de manera dependiente de la concentración de glucosa. Se utiliza para tratar la diabetes tipo 2 y la obesidad. La simeglutida (nombre comercial Wegovy/Ozempic) es actualmente uno de los fármacos más apreciados.

La semaglutida es un agonista del GLP-1R competitivo, selectivo y de acción prolongada-que puede atravesar la barrera hematoencefálica. La semaglutida activa el GLP-1R para promover la secreción de insulina, inhibir el vaciado gástrico y el apetito, al tiempo que mejora la autofagia, inhibe el estrés oxidativo y la apoptosis. La semaglutida también regula la función mitocondrial y el metabolismo de los lípidos (como la reducción de la producción de grasa de novo en el hígado). La semaglutida tiene actividades como reducir el azúcar en sangre, perder peso, neuroprotección (como mejorar la función motora en modelos de enfermedad de Parkinson, reducir la agregación de alfa sinucleína) y mejorar la esteatosis hepática. La semaglutida se puede utilizar en la investigación de enfermedades neurodegenerativas y enfermedades hepáticas, como

diabetes tipo 2, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad del hígado graso relacionada con el metabolismo (MASLD) y cáncer.

Investigación in vitro
1. Experimento de lesión anti A 25-35: la semaglutida (1-100 nM; 24 h) aumentó significativamente la tasa de supervivencia de las células SH-SY5Y, aumentó la expresión de proteínas relacionadas con la autofagia como LC3II, Atg7, Beclin-1 y P62, inhibió Bax y reguló positivamente Bcl-2, mejorando la autofagia, inhibiendo la apoptosis y protegiendo las células nerviosas.
2. Experimento con células de carcinoma oral de células escamosas (OSCC): la dosis de semaglutida (5-40 μ M; 48 h) inhibe de forma dependiente la proliferación, migración e invasión de células Cal27 y HSC4, regula positivamente la E-cadherina y regula negativamente la vimentina, activa la vía de señalización P38 MAPK (aumento de la expresión de p-P38) e induce la apoptosis celular.
 

Investigación in vivo
Al realizar experimentos con animales, se puede optar por la inyección subcutánea o intraperitoneal.
Modelo de tumor trasplantado de carcinoma oral de células escamosas (OSCC)
La semaglutida (3 μ mol/kg; inyección subcutánea; 3 veces por semana; 3 semanas) inhibió significativamente el crecimiento del volumen tumoral en un modelo de xenoinjerto de carcinoma oral de células escamosas (OSCC) de ratón desnudo, marcadores de proliferación regulados negativamente Ki67 y PCNA, proteína pro apoptótica regulada positivamente Bax y proteína antiapoptótica regulada negativamente Bcl xL, e indujo la apoptosis de las células tumorales mediante la activación de la vía P38 MAPK.
Modelo de enfermedad de Parkinson inducida por MPTP crónico
La semaglutida (25 nmol/kg; inyección intraperitoneal; una vez cada 2 días; 30 días) mejoró el modelo crónico de la enfermedad de Parkinson inducida por MPTP y su disfunción motora en ratones, aumentó el número de neuronas positivas para tirosina (TH) en la sustancia negra, redujo la agregación de alfa sinucleína y la activación de las células gliales, y redujo el nivel del marcador de estrés oxidativo 4-HNE.
Modelo de enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MASLD)
Semaglutida (25 μg/kg/semana+100 μg/kg/semana; Inyección subcutánea; Una vez a la semana; En el modelo de ratones con disfunción metabólica asociada a la enfermedad del hígado graso (MASLD) a las 11 semanas, se redujeron el peso, la glucosa en sangre y las enzimas hepáticas séricas (ALT, AST, AP), se redujo la deposición de triglicéridos hepáticos, se mejoraron la esteatosis hepática y el abombamiento de los hepatocitos, y se mejoraron los marcadores adipogénicos de novo Acaca y Scd1 fue regulado a la baja.
·Insulina y sus análogos:
·Insulina aspart, insulina detec e insulina tegu: modifican la insulina natural mediante ingeniería genética, cambian su tiempo de inicio y duración de acción y proporcionan un control de glucosa en sangre más flexible y estable para los pacientes con diabetes.

2. En el campo del tratamiento de tumores
·Terapia con radionúclidos receptores de péptidos:
·Lutecio-177 DOTATATO: Se utiliza para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastrointestinales y pancreáticos positivos para receptores de somatostatina. Los péptidos (DOTATATE) sirven como un "sistema de navegación" dirigido a las células tumorales, transportando isótopos radiactivos (lutecio 177) como "ojivas" para matar las células.
·Péptidos conjugados citotóxicos:
·Péptido Miqin: péptido de la pared celular encapsulado en liposomas, utilizado para el tratamiento del osteosarcoma no metastásico, que puede activar los macrófagos para atacar el tumor.
·Péptidos terapéuticos dirigidos:
·Kaffizomib: un inhibidor del proteasoma (tetrapeptidilcetona modificada) utilizado para tratar el mieloma múltiple.
3. Campo de las enfermedades cardiovasculares
·Análogo del péptido natriurético cerebral: Nasilida: péptido natriurético humano recombinante de tipo B-, utilizado para el tratamiento intravenoso de la insuficiencia cardíaca aguda descompensada, puede dilatar los vasos sanguíneos, promover la micción y reducir la carga cardíaca.
·Péptido anticoagulante: Bivalirudina: inhibidor directo de la trombina (20 aminoácidos) utilizado para la anticoagulación en la terapia de intervención coronaria percutánea.
4. Campo antibacteriano
·Péptidos antimicrobianos o antibióticos peptídicos:
·Daptomicina: un antibiótico peptídico cíclico que mata las bacterias Gram positivas, incluido el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina-, al alterar el potencial de membrana de las células bacterianas.
·Polimixina B/E: un antibiótico peptídico que es uno de los medicamentos de "última línea de defensa" para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias Gram negativas multirresistentes-como Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa.
5. Campos endocrino y reproductivo
·Análogos de la hormona liberadora de gonadotropina:
·Leuprorelina y Goserelina: agonistas de GnRH. El uso prolongado puede inhibir la secreción de gonadotropina pituitaria, que se utiliza para tratar el cáncer de próstata, el cáncer de mama, la endometriosis y la pubertad precoz central.
·Análogos de la somatostatina:
·Octreotida y Lantreótida: Se utilizan para controlar los síntomas de la acromegalia y tratar síndromes relacionados con tumores gastrointestinales, pancreáticos y neuroendocrinos (como el síndrome carcinoide).
6. En el ámbito de las enfermedades esqueléticas
·Análogos de la hormona paratiroidea:
·Teriparatida y Abalotida: son fragmentos de PTH o sus péptidos relacionados que pueden promover la formación ósea y se utilizan para tratar la osteoporosis grave.
7. Reactivos de diagnóstico
·Péptidos radioactivos marcados:
·Galio-68 DOTATATE/DOTATOC: Se utiliza para la tomografía por emisión de positrones y el diagnóstico de localización de tumores neuroendocrinos que expresan receptores de somatostatina.

Los péptidos farmacológicos se han convertido en una parte indispensable del desarrollo de fármacos modernos debido a su alta selectividad, eficacia y buena seguridad. Con el rápido desarrollo de tecnologías como los péptidos orales, los fármacos acoplados a péptidos, los péptidos bifuncionales/multifuncionales y el diseño de péptidos basados ​​en computadoras e inteligencia artificial, las perspectivas de aplicación de los péptidos farmacológicos serán aún más amplias. Están creciendo desde el "punto medio" entre los fármacos de moléculas pequeñas y biomacromoléculas hasta convertirse en una categoría de fármacos convencional que puede atacar con precisión enfermedades refractarias y tiene ventajas terapéuticas únicas.