AEEA-AEEA PH

Principio de liberación dependiente del pH-: Los valores de pH del microambiente tumoral (pH 6,5-7,0) y de los lisosomas (pH 4,5-5,0) son significativamente más bajos que los de los tejidos normales (pH 7,4). Aprovechando la inestabilidad de ciertos enlaces químicos en condiciones ácidas (como enlaces hidrazona, enlaces acetal y enlaces vinil éter), se puede lograr una liberación específica del sitio. El grupo carboxilato en la molécula puede servir como parte de un "interruptor sensible al pH-": por ejemplo, al conectar el grupo carboxilo a una molécula que contiene amino-a través de un enlace sensible al pH (como un grupo cis-aconitoilo), este enlace se hidroliza en condiciones ácidas, liberando el fármaco. Alternativamente, el grupo carboxilo puede formar un complejo de coordinación con iones metálicos, que se disocia en condiciones ácidas.
Estrategias de diseño específicas: ① Sistema cooperativo hidrazona-carboxilo: después de activar el grupo carboxilo de la molécula, reacciona con fármacos que contienen grupos cetona (como la doxorrubicina) para formar un enlace hidrazona. El enlace de hidrazona tiene una vida media de hidrólisis-de aproximadamente 1 hora a pH 5,0 y es estable a pH 7,4. El enlace éter en el conector mejora la hidrofilicidad, lo que permite que el enlace hidrazona esté completamente expuesto a ambientes ácidos. ② Estrategia de quelación-acidolisis de metales: utilizando la capacidad de coordinación de los grupos carboxilo con Fe³⁺ o Zn²⁺, se construye una red de coordinación de polifenoles metálicos-. En condiciones ácidas, el enlace de coordinación se rompe y se libera el fármaco encapsulado. ③ Autoeliminación sensible al pH-: el grupo amino de la molécula está unido a un fármaco PABC-, pero el enlace carbamato de la PABC es estable en condiciones ácidas. Por lo tanto, esta estrategia requiere la introducción de grupos sensibles al pH-adicionales (como el anhídrido dimetilmaleico). Los experimentos de liberación in vitro muestran que la tasa de liberación puede alcanzar el 85% a pH 5,0 durante 24 horas, mientras que es inferior al 10% a pH 7,4. Esta liberación dependiente del pH-es particularmente adecuada para ADC dirigidos a lisosomas-y administración de fármacos intersticiales tumorales, lo que mejora aún más la selectividad tumoral.